Studie zur Validierung der Virus-Clearance: Konsistenzstrategie für NMPA/FDA/EMA-Dreifachdeklaration

NMPA-Regulierungssystem

Nach mehr als 20 Jahren Entwicklungszeit hat das Regulierungssystem für die Virensicherheit der NMPA einen relativ vollständigen Regulierungsrahmen gebildet. Zu den Kerndokumenten gehören: die „Technical Methods and Validation Guidelines for Removal/Inactivation of Viruses from Blood Products“ von 2002 (Sinopharm [2002] Nr.. 160) als frühestes spezielles Leitliniendokument; die „Allgemeinen Grundsätze für die technische Überprüfung der viralen Sicherheitsbewertung von biologischen Gewebeextraktionsprodukten und eukaryotischen Zellexpressionsprodukten“ von 2005 als Grundrahmen für die technische Überprüfung; die „Technischen Richtlinien für die Validierung von Viral Clearance Process Platforms for Clinical Trials of Therapeutic Recombinant Protein Products (Trial Implementation)“ aus dem Jahr 2024 als innovatives Dokument, mit dem das Plattformvalidierungskonzept erstmals eingeführt wird; und die Allgemeinen Bestimmungen 0238 „Sicherheitskontrolle von Viren in biologischen Produkten“ in der Ausgabe 2025 des Chinesischen Arzneibuchs. Es ist erwähnenswert, dass die NMPA klar erklärt hat, dass sie sich schrittweise an ICH Q5A (R2) anpassen wird, und die Plattformverifizierungsrichtlinie für 2024 spiegelt diesen Trend wider.

FDA-Regulierungssystem

FDA's viral clearance verification requirements rely primarily on the following documents: ICH Q5A (R2) Guidelines, which FDA adopted as the Guidance for Industry in January 2024; USP Section < 1050.1 >, das allgemeine-technische Anleitungen zum Design, zur Bewertung und zur Charakterisierung von Verfahren zur Virusbeseitigung bietet; und das alle zwei Jahre stattfindende Viral Clearance Symposium der FDA (zuletzt im Jahr 2023), das der Industrie eine Plattform für den persönlichen Austausch mit Aufsichtsbehörden bietet. Ein bemerkenswertes Merkmal des Ansatzes der FDA zur Validierung der Virusclearance besteht darin, dass ihre Dokumentation zu den zu berücksichtigenden Punkten und die Ergebnisse der PDA-Workshops tiefgreifende Auswirkungen auf die Industriepraxis haben.

EMA-Regulierungssystem

Der Regulierungsrahmen der EMA für die Virussicherheit umfasst die CPMP/BWP/268/95 Guidelines for the Design of Viral Validation Studies (1996), die mit ich Q5A harmonisiert und aktualisiert wurden; die EMEA/CHMP/BWP/398498/2005 Guidelines for the Viral Safety Evaluation of Biotechnological Drugs for Clinical Trials, die die Anforderungen an Virussicherheitsdaten für verschiedene Phasen klinischer Studien klarstellen; und das Europäische Arzneibuch (Ph. Eur.) (Kapitel 5.1.7 „Virussicherheit“). Ein bemerkenswertes Merkmal der EMA sind ihre detaillierten Anforderungen an die statistische Behandlung von Virusvalidierungsstudien. Die statistische Auswertung des Virustiters und die Berechnung von Reduktionsfaktoren werden im Anhang zu CPMP/BWP/268/95 speziell erörtert.

Zeigt die Konsistenz der Anforderungen an die Virenauswahl an

Tabelle 1 Vergleich der durch drei Stellen angegebenen Anforderungen an die Virenselektion

Wie aus Tabelle 1 hervorgeht, stimmen die drei Standorte in den Kernprinzipien, die die Virusselektion anzeigen, sehr überein und alle erfordern eine risikobasierte Bewertung, um die Viren mit unterschiedlichen physikalischen und chemischen Eigenschaften wie Lipid-/Nicht-Lipidhüllen, DNA/RNA und groß/klein abzudecken. Dieser hohe Grad an Konsistenz bietet eine solide Grundlage für die Entwicklung eines einheitlichen, indikativen Virenprogramms, das die Anforderungen der drei Orte erfüllt.

Einschränkung der Konsistenz der Modellvalidierungsanforderungen

Alle drei Stellen erfordern, dass das reduzierte Modell die Virenentfernungsleistung des Produktionsprozesses darstellen und in den wichtigsten Prozessparametern konsistent sein kann. Dies wird in ICH Q5A (R2) Abschnitt 6.2.2 näher erläutert. Es gibt die folgenden subtilen Unterschiede in den spezifischen Anforderungen der drei Regulierungsbehörden: Die FDA und die EMA legen mehr Wert auf den wissenschaftlichen Nachweis der linearen/nichtlinearen Verstärkung des reduzierten Modells; Die NMPA schlägt in den Plattformverifizierungsrichtlinien explizitere Anforderungen zur Bewertung der Produktdarstellung für die Verifizierung des reduzierten Modells vor. und die EMA CPMP/BWP/268/95 stellt im Anhang spezifische statistische Auswertungsmethoden bereit.

Konsistenz der Inaktivierungsmechanismen mit den Anforderungen der schlechtesten Bedingungen

Alle drei Orte verlangen, dass die Forschung zur Inaktivierungsverifizierung auch Forschung zur Inaktivierungsmechanik umfassen sollte. Die NMPA „Technical Methods and Validation Guidelines for Removal/Inactivation of Viruses from Blood Products“ fordert eindeutig, dass „die Dynamik der Virusinaktivierung, einschließlich der Rate der Virusinaktivierung und der Inaktivierungskurve, untersucht werden sollte“. Die FDA betonte auf dem Viral Clearance Symposium 2023 auch die Bedeutung der Inaktivierungskinetikkurven für die Beurteilung der Wirksamkeit von Inaktivierungsprozessen. Alle drei Orte erfordern eine Verifizierung unter Worst{4}Case-Bedingungen, die NMPA listet die Worst{5}}Case-Parameter jedoch detaillierter in den Plattformverifizierungsrichtlinien auf.

Konsistenz der statistischen LRV-Berechnungsmethoden

Tabelle 2 Vergleich der statistischen LRV-Berechnungsmethoden an drei Orten

Die drei Stellen sind in der LRV-Berechnungsmethode völlig konsistent und verwenden alle die log10 (N0/N)-Formel. Der Hauptunterschied besteht darin, dass die EMA strengere Anforderungen an die Bewertung von Konfidenzintervallen stellt (Anhänge I und II enthalten detaillierte statistische Methoden), während die NMPA zwar die Verwendung von Konfidenzintervallen empfiehlt, diese jedoch nicht vorschreibt

Einheitliches Lösungsdesign basierend auf ICH Q5A (R2)

Angesichts der Tatsache, dass ICH Q5A (R2) von den Regulierungsbehörden der drei Orte übernommen wurde, ist die Entwicklung eines einheitlichen Verifizierungsschemas auf der Grundlage der Kernanforderungen von Q5A (R2) der effektivste Weg, um die Koordinierung der drei Orte zu erreichen. Hier einige Vorschläge:

Zunächst wird eine einheitliche Kombination aus indikativen Viren verwendet. Es wird empfohlen, mindestens die folgenden Viren zu enthalten: MVM oder PPV (nicht-Lipid-umhülltes kleines Virus), PRV oder HSV (Lipid-umhülltes großes Virus), Diese Kombination ist in der Lage, ICH Q5A (R2) und die Virenanforderungen der drei Regulierungsbehörden vollständig abzudecken.

Zweitens: Verwenden Sie ein einheitliches miniaturisiertes Modelldesign. Stellen Sie sicher, dass das reduzierte Modell einen kommerziellen Produktionsprozess hinsichtlich wichtiger Prozessparameter darstellt und gemäß Q5A (R2) vollständig validiert ist. Es wird empfohlen, den Vergleich von Produktqualitätsmerkmalen, wichtigen Prozessparametern und Prozessvariabilität in die Validierung des miniaturisierten Modells einzubeziehen.

Drittens: Einführung einer einheitlichen statistischen Analysemethode. Es wird empfohlen, in allen Validierungsstudien das 95 %-Konfidenzintervall für LRV zu berechnen, um die zwingenden Anforderungen der EMA und die Empfehlungen der NMPA/FDA zu erfüllen. Gleichzeitig werden bei der Wirksamkeitsbewertung umfassende Bewertungsmethoden eingesetzt, anstatt sich auf einen einzigen Schwellenwert zu verlassen.

Modulare Dokumentdesign-Strategie

In order to achieve the goal of adapting a report to three regional declarations, it is recommended to adopt a modular document design strategy: core modules (common parts) - including risk assessment reports, narrowed model description and validation data, virus removal verification results for each process step, statistical analysis reports, and overall virus safety evaluation. NMPA Supplemental Module - Includes a declaration form that meets the specific format requirements of the NMPA, a description of the comparison with the requirements of the Chinese Pharmacopoeia, and a description of the response to the NMPA-specific guidelines. FDA Supplemental Module - Includes FDA Guidance Statement of Suitability, Controlled Analysis of USP < 1050.1 >. EMA-Ergänzungsmodul - Enthält ergänzende Materialien für die statistische Analyse gemäß den Anforderungen im CPMP/BWP/268/95-Anhang sowie Anweisungen für die schrittweise-für-Erklärung während der Phase der klinischen Prüfung.

Die Eignung der drei Orte wird von der Plattform überprüft

Die von der NMPA im Jahr 2024 herausgegebenen „Guidelines for the Validation of Viral Clearance Process Platforms for Clinical Trials of Therapeutic Recombinant Protein Products (Trial)“ sind ein wichtiger Meilenstein in der Koordination der drei Orte. In den Richtlinien heißt es eindeutig, dass die Plattformvalidierung auf klinische Studienanträge für therapeutische rekombinante Proteinprodukte anwendbar ist, die unter Verwendung von Säugetierzellen hergestellt werden, und dass der Anwendungsbereich drei Prozesse umfasst: S/D-Inaktivierung, Inaktivierung bei niedrigem pH-Wert sowie Virusabfang und -filtration. Obwohl die Richtlinie derzeit nur für NMPA-Gerichtsbarkeiten gilt, stimmen ihre technischen Anforderungen in hohem Maße mit ICH Q5A (R2) überein, sodass harmonisierte technische Standards bei der Gestaltung von Plattformverifizierungssystemen berücksichtigt werden können.

Obwohl Gentherapieprodukte noch nicht in den Anwendungsbereich der Plattformverifizierung aufgenommen wurden, hat das Konzept der Plattformverifizierung „basierend auf ausreichenden internen Vorkenntnissen und der Bewertung der Virusbeseitigungsleistung anderer ähnlicher Produkte“ ebenfalls Referenzwert. Mit der vollständigen Übernahme von ICH Q5A (R2) durch die NMPA wird der Umfang der Plattformvalidierung voraussichtlich weiter erweitert.

Differenzierte Bewältigungsstrategien

Beim Streben nach Konsistenz erfordern die folgenden Differenzierungsanforderungen besondere Aufmerksamkeit:

Anforderungen an das Konfidenzintervall: Die EMA schreibt ein Konfidenzintervall von 95 % für den LRV vor, dessen standardmäßige Aufnahme in das einheitliche Protokoll empfohlen wird, um die Notwendigkeit ergänzender Studien zu vermeiden. Obwohl der NMPA-Schwellenwert von größer oder gleich 4 Logs hauptsächlich für Blutprodukte gilt, sollte er so gestaltet sein, dass sichergestellt wird, dass der Clearance-Effekt wichtiger Prozessschritte nicht niedriger als dieser Wert ist.

Studie zur Inaktivierungsmechanik: Die NMPA fordert ausdrücklich die Untersuchung der viralen Inaktivierungsmechanik, einschließlich der Inaktivierungsrate und der Inaktivierungskurve. Es wird empfohlen, Mehrpunkt-Probenahmeentwürfe in die Validierung aller Inaktivierungsschritte einzubeziehen, um die spezifischen Anforderungen der NMPA zu erfüllen. Auch die NMPA-Anforderungen für die dritte Generation der Blindübertragung sollten im Prüfprotokoll berücksichtigt werden.

Vorwärtskommunikation

Angesichts der Komplexität der Virenfreistellungsüberprüfung und der geringfügigen Unterschiede in den drei lokalen Vorschriften wird dringend empfohlen, vor der Festlegung des Verifizierungsplans umfassend mit den verschiedenen Regulierungsbehörden zu kommunizieren: Die Kommunikation mit der NMPA kann über das Pre-IND-Meeting oder die allgemeinen technischen Beratungskanäle des CDE erfolgen, und es wird insbesondere empfohlen, vor der Einführung der Plattformüberprüfung mit dem CDE zu kommunizieren. Die Kommunikation mit der FDA kann über ein Pre-IND- oder Pre{3}}BLA-Meeting erfolgen. Die Kommunikation mit der EMA kann über das Verfahren der wissenschaftlichen Beratung erfolgen. In der Mitteilung wird vorgeschlagen, sich auf die Rationalität der Angabe der Virusauswahl, die Repräsentativität der Einengung des Modelldesigns, die Grundlage für die Festlegung der schlechtesten Bedingungen und besondere Überlegungen für bestimmte Produkte zu konzentrieren.